南工大付振乾团队：有机催化动态动力学拆分合成C–N轴轴向手性氨基酸

南京工业大学付振乾教授课题组利用双官能化手性方酰胺类催化剂实现了联杂芳基内酰胺分子的动态动力学拆分，以良好的产率和优异的立体选择性制备了一系列含有C–N轴的非天然轴手性氨基酸，同时探索了C–N轴轴向手性氨基酸的应用合成。

轴手性作为一类具有独特手性骨架结构的手性分子，近年来广泛应用于有机配体、有机催化剂、药物、天然产物、生物活性分子以及材料科学等领域。氨基酸作为生命最基本的结构单元之一，在医药、化工和食品工业中广泛的应用。作为天然氨基酸的补充，中心手性非天然氨基酸的合成和应用一直是人们的关注热点。然而，具有轴手性结构的氨基酸很少被关注，尤其是具有C–N轴的轴向手性氨基酸鲜有报道。因此开发新的策略合成C–N轴轴手性氨基酸具有重要意义。

本文中，作者首先以内酰胺化合物与苄醇为底物、对催化剂种类和溶剂进行了筛选，确定了二氯乙烷(DCE)为溶剂，B为催化剂(图1，反应7)时具有较好的反应性。

^aStandard condition: 1a (0.1 mmol), 2a (1.2 equiv), catalyst (10 mol %), solvent (0.2 M), rt,20 h. ^bIsolated yields after column chromatography. ^cDetermined by chiral HPLC. Absolute configuration of product was determined via X-ray of 3e (Table 2). ^dThe reaction was performedat 0 ^oC. ^eThe reaction was performed at 50 ^oC.

图1 反应的筛选及最优反应条件

在最优条件下，作者以内酰胺1a为模板对不同的醇的范围进行了考察。如图2所示，该反应体系具有较好的位阻耐受性和官能团的兼容性，即不同位阻和不同官能团的醇均能顺利的与内酰胺1a反应，以良好的收率和优异的立体选择性得到C–N轴轴手性氨基酸类化合物。值得注意的是，结构复杂的药物如氟奋乃静等也能与模板底物发生反应，这为药物的修饰提供了可能。

[a] Reaction conditions as shown in Table 1, entry 7.

图2 醇底物扩展

随后，作者对内酰胺底物范围进行了考察。不同取代基的内酰胺与环戊甲醇均以良好的收率和良好的非对映选择性得到预期的C–N轴轴手性氨基酸 (图3)。初步预示了联吲哚内酰胺的兼容性良好，因此，作者又通过改变内酰胺构型进一步扩展内酰胺开环方法的普适性，发现噻吩并呋喃内酰胺等在最优条件下也能产生很好的C–N轴轴手性化合物。

[a] Reaction conditions as shown in Table 1, entry 7.

图3 内酰胺的底物扩展

为了验证该方法的实用性，作者进行了放大实验，以克级规模制备了两类C–N轴轴手性基氨基酸化合物3ad，3as（图4）。另外，作者还将得到的该化合物进行了一系列衍生化反应(如图5)，以展示该反应良好的应用价值。

图4 克级规模制备C–N轴轴手性氨基酸化合物

随后，作者对克级反应获得的底物进行了合成转化。首先利用3ad经过衍生化合成轴手性联杂芳基轴手性二肽6，以及合成具有轴手性和中心手性同时存在的三肽7。通过氨基酸酯的酯基出发合成了具有轴手性结构的生物活性类似物9和10。产物的其他方面合成转化尝试进一步展示了其潜在的应用价值。

图5 产物的合成转化研究

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。硕士研究生洪先芳、郭京程和刘金华副教授为文章的共同第一作者，付振乾教授为通讯作者。详细内容见：Xianfang Hong,   Jingcheng Guo,   Jinhua Liu,   Wei Cao,   Chenlong Wei,   Ye Zhang,   Xiaoxiang Zhang,  Zhenqian Fu.  Organocatalytic Dynamic Kinetic Resolution of N-Arylindole Lactams: Atroposelective Construction of Axially Chiral Amino Acids Bearing a C–N Chiral Axis.  Sci. China. Chem., 2021, doi: 10.1007/s11426-021-1209-2

扫描二维码免费阅读全文

【扩展阅读】